Wpływ Torcetrapibu na progresję miażdżycy tętnic wieńcowych ad 8

Gdy te cząstki HDL ubogie w lipidy przyjmują dodatkowy cholesterol, dojrzewają do większych, sferoidalnych cząstek, które nie aktywnie współdziałają z transporterem ABCA1. Jednak dojrzała cząsteczka HDL może uczestniczyć w odwrotnym transporcie cholesterolu przez wychwyt w wątrobie przez receptor B1 klasy B1 (SR-B1), potencjalnie regenerujący ubogi w lipidy dyskoidalny cholesterol HDL. Alternatywnie, dojrzałe cząstki HDL mogą również przyjmować dodatkowy wolny cholesterol przez transporter kasety wiążącej ATP G1 (ABCG1). Dojrzałe cząsteczki HDL mogą również usuwać wolny cholesterol z makrofagów poprzez receptor SR-B1. Inhibitory białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP) zwiększają stężenie większych, dojrzałych cząstek alfa-HDL, blokując transfer estru cholesterylowego do cząstek lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i cholesterolu o niskiej gęstości lipoprotein (LDL). Szlaki przedstawione na niebiesko reprezentują potencjalnie korzystne efekty hamowania CETP, te pokazane na zielono mogą pozostać względnie niezmienione, a te pokazane liniami przerywanymi mają potencjalnie zmniejszoną aktywność po hamowaniu CETP. FC oznacza wolny cholesterol, fosfolipidy PL, ester cholesterolu CE i lipazę lipoproteinową LPL. Funkcjonalność cholesterolu HDL wytwarzanego przez hamowanie CETP pozostaje niepewna. Figura 3 ilustruje metabolizm cholesterolu HDL, jego rolę w odwrotnym transporcie cholesterolu i oczekiwane efekty hamowania CETP. Apolipoproteina AI uboga w lipidy krąży jako dyskoidalna cząstka, która jest korzystnym akceptorem wypływu cholesterolu z makrofagów przez transbłonowy transporter kasety wiążącej ATP A1 (ABCA1). Zahamowanie CETP zwiększa jednak stężenie dojrzałych, obciążonych cholesterolem cząsteczek alfa HDL, które nie są optymalnymi akceptorami wypływu z udziałem ABCA1, chociaż mogą ułatwiać transport odwrotnego cholesterolu za pośrednictwem transportera kasety wiążącej ATP G1 (ABCG1) lub receptora wymiatacza klasa B1 (SR-B1) (rysunek 3). Najnowsze dane sugerują, że modyfikacja in vivo cholesterolu HDL może prowadzić do powstania nieprawidłowej cząstki o prozapalnych właściwościach prozapalnych.
Jest również możliwe, że efekty toksyczne charakterystyczne dla cząsteczki torcetrapibu mogły niekorzystnie wpłynąć na szybkość progresji. Wzrost ciśnienia krwi obserwowany u pacjentów leczonych torcetrapibem może odzwierciedlać bardziej uogólnioną toksyczność naczyniową, działanie, które mogłoby zrównoważyć wszelkie korzyści przeciwmiażdżycowe wynikające ze zwiększenia stężenia cholesterolu HDL. W naszym badaniu zaobserwowano większą liczbę niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie torcetrapib-atorwastatyna niż w grupie przyjmującej wyłącznie atorwastatynę (Tabela 3). Chociaż różnice te nie były istotne statystycznie, to badanie nie zostało wykorzystane do oceny wyników sercowo-naczyniowych. Wyniki te są zgodne z obserwacją gorszych wyników klinicznych u pacjentów, którzy otrzymali torcetrapib w przedwcześnie zakończonym badaniu dotyczącym śmiertelności.
Należy wziąć pod uwagę możliwość, że hamowanie CETP, niezależnie od swoistej toksyczności molekularnej, nie zapewni korzyści przeciwmiażdżycowych. Kluczowe pytanie brzmi, czy niepowodzenie torcetrapibu wyklucza możliwość pomyślnego opracowania innych leków z tej klasy jako skutecznych środków przeciwmiażdżycowych
[podobne: olx drezdenko, ilu jest lekarzy w polsce, sanatorium miejsce w kolejce ]