Wpływ Torcetrapibu na progresję miażdżycy tętnic wieńcowych ad 7

Badanie porównujące umiarkowaną z intensywną terapią statyną wykazało różnicę w leczeniu całkowitej objętości miażdżycy 5,5 mm3 po 18 miesiącach.11 W niedawno przeprowadzonym badaniu z zastosowaniem bardzo intensywnej terapii statynami przez 24 miesiące wystąpiła regresja 14,7 mm3 całkowitej objętości miażdżycy. infuzja apolipoproteiny AI Milano zmniejszyła całkowitą objętość miażdżycy o 14,1 mm3. W związku z tym całość danych, bez zaobserwowanej korzyści dla pierwszorzędowego punktu końcowego i jednego drugorzędowego punktu końcowego oraz małego korzystnego efektu dla drugiego drugorzędowego punktu końcowego, potwierdza wniosek, że efekty torbetrapibu w postaci lipoprotein nie zapewniły oczekiwanych korzyści przeciwmiażdżycowych. Odpowiednio, wydaje się prawdopodobne, że inne działania leku zapobiegły spowolnieniu miażdżycy tętnic, oczekiwanemu z pozornie korzystnych korzyści płynących z torcetrapibu z modulowania lipidów. Kilka potencjalnych mechanizmów może wyjaśnić brak skuteczności przeciwmiażdżycowej obserwowanej w grupie torcetrapib-atorwastatyny. Wzrost skurczowego ciśnienia krwi obserwowany w tej grupie wynosił średnio 4,6 mm Hg, przy 21,3% pacjentów powyżej 140/90 mm Hg i 9,0% z utrzymującym się wzrostem powyżej 15 mm Hg (Figura 1). Ten wzrost ciśnienia krwi może równoważyć wszelkie korzyści wynikające ze wzrostu poziomu cholesterolu HDL i obniżenia poziomu cholesterolu LDL. Poprzednie badania z użyciem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej wykazały związek między zmianą ciśnienia krwi a progresją miażdżycy.12,26 Podawanie amlodypiny przez 24 miesiące obniżyło skurczowe ciśnienie krwi o 4,9 mm Hg i zmniejszyło objętość miażdżycy o 0,8%, w porównaniu z z placebo.12 W związku z tym wydaje się prawdopodobne, że średni wzrost ciśnienia krwi o 4,6 mm Hg w grupie torcetrapib-atorwastatyny (w porównaniu z grupą stosującą wyłącznie atorwastatynę) może zwiększyć objętość miażdżycy o podobną wielkość (0,8%).
Prawdopodobieństwo, że cholesterol HDL wytwarzany przez torcetrapib może być dysfunkcjonalny, również wymaga rozważnego rozważenia. Istnieją sprzeczne dane na temat częstości występowania miażdżycy u pacjentów z niedoborem CETP lub polimorfizmem genetycznym. Niektóre badania wykazują ochronę, podczas gdy inne wykazują zwiększoną podatność na chorobę miażdżycową. [27] Zwolennicy hamowania CETP zaproponowali, że całkowity brak tego enzymu i związane z nim nieprawidłowości w homozygotach mogą powodować dysfunkcjonalny cholesterol HDL, podczas gdy częściowe hamowanie dałoby funkcjonalne cząstki HDL.7, W transgenicznych zwierzęcych modelach miażdżycy, hamowanie CETP dało mieszane wyniki, zarówno proatherogeniczne, jak i przeciwmiażdżycowe, w zależności od badanego gatunku. 5 Badania wykazujące proatherogenic efekt były często przeprowadzane u zwierząt, które nie wyrażają w sposób naturalny CETP. U królików karmionych cholesterolem, które eksprymują CETP, torcetrapib zapewnia ochronę przed rozwojem miażdżycy tętnic.
Rysunek 3. Rysunek 3. Schematyczne przedstawienie metabolizmu cholesterolu HDL. Apolipoproteina AI (ApoA-I) jest wydzielana przez wątrobę jako dyskoidalna cząstka zawierająca białko i fosfolipid. To ubogie w lipidy białko oddziałuje z transporterem kasety wiążącej ATP A1 (ABCA1) w makrofagach, usuwając wewnątrzkomórkowy cholesterol wolny
[patrz też: sanatorium miejsce w kolejce, elektroterapia przeciwwskazania, olx drezdenko ]