PTEN Mutacje jako przyczyna konstytutywnej wrażliwości i otyłości insulinowej

width=768Epidemiologiczne i genetyczne dowody łączą cukrzycę typu 2, otyłość i raka. Toksyczno-supresorowa fosfataza i homolog tensyny (PTEN) odgrywają rolę zarówno w rozwoju komórkowym, jak i sygnalizacji metabolicznej. Mutacje genetyczne PTEN powodują zespół predyspozycji do raka, co daje możliwość zbadania wpływu działania Hosploinsuficiency na PTEN u ludzi. Metody
Mierzyliśmy wrażliwość na insulinę i funkcję komórek beta u 15 nosicielek mutacji PTEN i 15 dopasowanych kontroli. Sygnalizację insulinową mierzono w tkance mięśniowej i tkance tłuszczowej z 5 nośników mutacji i 5 dobrze dopasowanych kontrolnych. Oceniliśmy również wpływ haNowalizacji na PTE na otyłość, porównując wskaźniki antropometryczne pomiędzy 15 pacjentami i 2097 kontrolami z badania populacyjnego zdrowych osób dorosłych. Skład ciała oceniono za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej emisji i grubości fałdu skórnego.
Wyniki
Wskaźniki insulinooporności były niższe u pacjentów z mutacją PTEN niż w grupie kontrolnej (np. Średni poziom insuliny na czczo, 29 pmol na litr [zakres, 9 do 99] vs. 74 pmol na litr [zakres, 22 do 185]; P = 0,001). To odkrycie zostało potwierdzone za pomocą hiperinsulinemicznego zacisku euglikemicznego, pokazując szybkość wlewu glukozy między nośnikami 2-krotnie większa niż w grupie kontrolnej (P = 0,009). Wrażliwość na insulinę pacjentów można wytłumaczyć obecnością zwiększonej sygnalizacji insuliny przez szlak PI3K-AKT, o czym świadczy zwiększona fosforylacja AKT. Nosiciele mutacji PTEN byli otyli w porównaniu z kontrolami populacyjnymi (średni wskaźnik masy ciała [waga w kilogramach podzielona przez kwadrat wysokości w metrach], 32 [zakres, 23 do 42] vs. 26 [zakres, 15 do 48]; P <0,001). Ta zwiększona masa ciała u pacjentów była spowodowana zwiększoną otyłością bez odpowiednich zmian w rozmieszczeniu tłuszczu.
Wnioski
PTEN haploinsufficiency jest monogenną przyczyną głębokiego konstytutywnego uczulenia na insulinę, które najwyraźniej jest obesogenne. Wykazujemy wyraźnie rozbieżny wpływ mutacji PTEN: zwiększone ryzyko otyłości i raka, ale mniejsze ryzyko cukrzycy typu 2 ze względu na zwiększoną wrażliwość na insulinę. (Finansowane przez Wellcome Trust i inne.)
Wprowadzenie
Dane epidemiologiczne dotyczące związku między cukrzycą typu 2, otyłością i rakiem zwiększyły zainteresowanie poglądem, że niektóre terapie przeciwcukrzycowe mogą zwiększać ryzyko podatności na raka, podczas gdy inne wydają się oferować ochronę1. Takie powiązanie jest również wspierane przez odkrycie kilku loci podatności na cukrzycę typu 2 i ich nieoczekiwane sąsiedztwo z genami zaangażowanymi w regulację cyklu komórkowego.2 Odkrycie powszechnych wariantów genetycznych, które wpływają zarówno na ryzyko raka, jak i ryzyko cukrzycy typu 2, w przeciwnych kierunkach, sugeruje, że dwa warunki mogą wynikać z defektów na tym samym szlaku.3-5
Wiele przypadków pokrywania się cukrzycy typu 2 i raka zostało wcześniej wyjaśnione wysokim poziomem insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu (oba te czynniki są czynnikami wzrostu) charakteryzującymi stany insulinooporne, takie jak cukrzyca typu 2. nowsze dowody farmakologiczne i powiązania genetyczne wskazują na alternatywne przyczyny, takie jak istnienie enzymów i szlaków sygnałowych wspólnych dla cyklu komórkowego i metabolizmu.7
Przykładem tego jest fosfataza supresorowa i homolog tensinowy (PTEN), fosfataza białkowa i lipidowa, która antagonizuje szlak kinazy 3 fosfatydyloinozytolu (PI3K), a także odgrywa rolę zarówno w cyklu komórkowym, jak i szlakach metabolicznych.7 8 PTEN (zlokalizowane na chromosomie 10q23.3) jest jednym z najczęstszych genów zmutowanych somatycznie w procesie onkogenezy, a mutacje PTEN powodujące utratę funkcji w linii komórkowej powodują zespół Cowdena, rzadki zespół predysponujący do wystąpienia raka.9. PTEN ma również cukrzyca typu 2, ponieważ szlak PI3K-AKT odgrywa rolę w sygnalizacji insuliny. 10 U myszy, którym brakuje jednej kopii Pten, fosforylacja i aktywacja szlaku jest zwiększona, co skutkuje zwiększoną wrażliwością na insulinę.11 Specyficzny dla tkanki nokaut Pten u myszy wykazano, że ma wpływ na wątrobę, mięśnie, tkankę tłuszczową i trzustkowe komórki beta w celu poprawienia tolerancji glukozy. 12-16 Zespół Cowdena stanowi wyjątkową okazję do zbadania wpływu działania Hyploinsuficenu na działanie insuliny i n ludzi
[hasła pokrewne: oprogramowanie stomatologiczne, Warszawa ginekolog, Implanty Stomatologiczne ]
[więcej w: olx drezdenko, elektroterapia przeciwwskazania, bez litości 2014 cda ]