MYD88 L265P Mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma AD 9

ARID1A jest członkiem rodziny białek SWI-SNF, które ułatwiają repozycjonowanie nukleosomów w celu regulacji transkrypcji, naprawy DNA, rekombinacji i segregacji chromosomów.23 ARID1A jest genem supresorowym dla nowotworów sutka, jajników i żołądka, a także podobnie jak w ostrej białaczce limfoblastycznej, w której utrata ekspresji jest związana z opornością na leczenie glikokortykosteroidami.24-27 Mutacje ARID1A były obecne u pacjentów z przypadkami sporadycznymi oraz u osób z rodzinnymi przypadkami i były koekspresyjnie z MYD88 L265P we wszystkich przypadkach. Pacjenci z mutacjami L265P ARID1A i MYD88 mieli bardziej agresywne cechy choroby niż pacjenci, którzy nie mieli mutacji ARID1A. Obecność mutacji ARID1A u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma może zatem mieć znaczenie zarówno prognostyczne, jak i terapeutyczne, biorąc pod uwagę stosowanie glukokortykoidów w wielu schematach leczenia dla pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma; jednak nie mamy wystarczających danych, aby potwierdzić te zależności. Spośród trzech pacjentów z MYD88 typu dzikiego, dwa miały warianty w MLL2, gen kodujący n-metylotransferazę modyfikującą histon histon-lizynę.28 Żaden pacjent z ekspresją MYD88 L265P nie posiadał wariantów MLL2. Obaj pacjenci z wariantami MLL2 mieli wysokie poziomy krążących klonalnych limfocytów B i ekspresję CD23, cechy, które są rzadkie w makroglobulinemii Waldenströma.1-3 MLL2 jest częstym celem mutacji somatycznych w chłoniakach grudkowych (89%) i rozlanych chłoniakach dużych limfocytów B (32%) 28,29 Aby ocenić znaczenie tych wyników w odniesieniu do patogenezy Makroglobulinemia Waldenströma.
Rysunek 2. Rysunek 2. Sygnalizacja NF-?B kierowana przez MYD88. Po związaniu receptora podobnego do opłat lub receptora interleukiny z jego ligandem, domeny receptora Toll-interleukiny-1 (TIR) aktywują MYD88 bezpośrednio, lub w przypadku receptora 4 Toll-podobnego wywołują MYD88 poprzez interakcje z białkiem adaptorowym zawierającym domenę TIR (TIRAP) i kinaza tyrozynowa Brutona (BTK). MYD88 następnie dimeryzuje i wyzwala autofosforylację kinazy związanej z receptorem (IRAK) 4, a następnie rekrutację i fosforylację IRAK1 i uwalnianie cytosoli związanego z receptorem czynnika martwicy guza związanego z błoną (TRAF6) z IRAK1. Białka wiążące się z TGF-? kinazy (TAK1) (TAB1 i TAB2) promują wiązanie TRAF6 z TAK1, powodując w ten sposób fosforylację kompleksu heterotrimerycznego kinazy I?B (IKK) (NEMO / IKK?, IKK? i IKK?). Aktywacja tego heterotrimerycznego kompleksu prowadzi do fosforylacji I?B? i uwolnienia NF- p65 i p50, które przemieszczają się do jądra i kierują sygnalizacją prosowisów zależną od NF-.
MYD88 jest cząsteczką adaptorową w sygnale podobnym do receptora toll i sygnalizacją receptora interleukiny-1 (Figura 2) .30,31 Po stymulacji receptora Toll-podobnego lub receptora interleukiny-1, MYD88 jest rekrutowany do aktywowanego kompleksu receptorowego jako homodimer i tworzy kompleksy z IRAK4, prowadząc do aktywacji IRAK1 i IRAK2.32,33 Czynnik 6 związany z receptorem czynnika martwicy guza (TRAF6) jest następnie aktywowany przez IRAK1, co prowadzi do fosforylacji I?B? i aktywacji NF-?B.34 Ngo i in. 20 wykazało, że zahamowanie sygnalizacji MYD88 zmniejszyło aktywność NF-?B i przeżycie linii komórkowej rozlanego z komórek limfocytów typu B, z ekspresją MYD88 L265P Nasza obserwacja, że blokowanie sygnalizacji MYD88 zmniejsza aktywność NF-?B jest zgodna z tymi ustaleniami. Obserwacje te mają znaczenie dla makroglobulinemii Waldenströma, ponieważ sygnalizacja NF-?B jest ważna dla wzrostu i przetrwania komórek makroglobulinemii Waldenströma.17 Blokada I?B? przez inhibitory proteasomu jest związana z wysokim odsetkiem odpowiedzi u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, 35, 36 i bezpośrednie ukierunkowanie tonicznej sygnalizacji MYD88-IRAK nałożonej przez MYD88 L265P zapewnia nowe podejście do leczenia makroglobulinemii Waldenströma.
Podsumowując, stosując sekwencjonowanie całego genomu, zidentyfikowaliśmy szeroko wyrażaną mutację (MYD88 L265P), która jest obecna w ponad 90% próbek nowotworów od pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma lub LPL bez LM. Obecność MYD88 L265P może pomóc odróżnić makroglobulinemię Waldenströma, a także IgM nie-IgM, od zaburzeń komórek B, które mają niektóre z tych samych cech i zapewniają wgląd w patogenezę makroglobulinemii Waldenströma. Okaże się, czy sygnalizacja MYD88 L265P może być celem terapii makroglobulinemii Waldenströma i LPL innych niż IgM.
[podobne: kardiologia kielce, kardiolog, laryngolog wrocław ]
[patrz też: niewydolność jajników, endoproteza kolana rehabilitacja, lekarz medycyny pracy poznań cena ]