Mutacje telomerazy u rodzin z idiopatycznym włóknieniem płuc

Idiopatyczne włóknienie płuc jest postępujące i często śmiertelne; przyczyny rodzinnego grupowania się choroby nie są znane. Mutacje w linii germańskiej w genach hTERT i hTR, kodujące odpowiednio odwrotną transkryptazę telomerazy i RNA telomerazy, powodują autosomalny dominujący dyskeratozę congenita, rzadką dziedziczną chorobę związaną z przedwczesną śmiercią z powodu niedokrwistości aplastycznej i zwłóknienia płuc. Metody
Aby przetestować hipotezę, że rodzinne idiopatyczne zwłóknienie płuc może być spowodowane przez krótkie telomery, przebadaliśmy 73 probandy z rejestru rodzinnych zaburzeń włóknienia płuc Vanderbilt a pod kątem mutacji w hTERT i hTR.
Wyniki
Sześć probantów (8%) miało heterozygotyczne mutacje w hTERT lub hTR; zmutowana telomeraza skutkowała krótkimi telomerami. Bezobjawowi pacjenci ze zmutowaną telomerazą również mieli krótkie telomery, co sugeruje, że mogą być zagrożeni chorobą. Nie stwierdziliśmy żadnej z klasycznych cech congenatii dyskeratozy w pięciu z sześciu rodzin.
Wnioski
Mutacje w genach kodujących składniki telomerazy mogą pojawić się jako rodzinne idiopatyczne włóknienie płuc. Nasze odkrycia potwierdzają pogląd, że ścieżki prowadzące do skrócenia telomerów są zaangażowane w patogenezę tej choroby.
Wprowadzenie
Idiopatyczne zwłóknienie płuc ma przewidywalny, postępujący przebieg kliniczny, który ostatecznie prowadzi do niewydolności oddechowej. Nieodwracalne zwłóknienie jest cechą charakterystyczną choroby, która ma charakterystyczny wygląd radiologiczny, najczęściej związany z patologicznym uszkodzeniem zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc. Chociaż w grę wchodzą zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, przyczyna idiopatycznego zwłóknienia płuc jest nieznana – tak jak sama nazwa wskazuje. Podejścia terapeutyczne ukierunkowane na układ odpornościowy okazały się nieskuteczne.1 Od 2 do 20% pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc ma historię choroby w rodzinie; dziedziczenie wydaje się być autosomalne dominujące ze zmienną penetracją.1-3 Oprócz jednego dużego pokrewnego z mutacją w genie kodującym surfaktantowe białko C u członków rodziny dotkniętych chorobą, genetyczna podstawa rodzinnych postaci idiopatycznego zwłóknienia płuc nie jest zrozumiała.4
Telomeraza jest wyspecjalizowaną polimerazą, która dodaje powtórzenia telomerowe do końców chromosomów.5 Ma dwa zasadnicze składniki: składnik katalityczny, odwrotną transkryptazę telomerazy (hTERT) i składnik RNA (hTR); ta ostatnia zapewnia matrycę do dodawania nukleotydów za pomocą hTER.6-8. Dodanie powtórzeń telomerowych (powtórzenie zawierające sześć nukleotydów – TTAGGG – komplementarne do szablonu w hTR) na końcach chromosomu częściowo kompensuje skrócenie, które występuje podczas DNA replikacja. Telomery skracają się z każdą komórką i ostatecznie aktywują reakcję uszkodzenia DNA, która prowadzi do apoptozy lub zatrzymania cyklu komórkowego. 9-13 Długość telomerów ogranicza zdolność replikacji tkanek i jest związana z chorobą związaną z wiekiem.9-11,14 , 15
Dyskeratoza jest rzadkim schorzeniem dziedzicznym opisanym początkowo na podstawie triady objawów śluzówkowo-skórnych: przebarwienia skóry, leukoplakii jamy ustnej i dystrofii paznokcia.16 Najczęstszą przyczyną śmierci u pacjentów z congenitą dyskeratyczną jest niewydolność szpiku kostnego spowodowana niedokrwistością aplastyczną.
[więcej w: sanatorium miejsce w kolejce, wypełnianie zmarszczek kraków, osrodki leczenia alkoholizmu ]