Mutacje linii komórkowej w HOXB13 i ryzyko raka prostaty

width=756Historia rodzinna jest istotnym czynnikiem ryzyka raka prostaty, chociaż podstawa molekularna tego związku jest słabo poznana. Badania sprzężeń wiązały się z chromosomem 17q21-22 jako możliwą lokalizacją genu podatności na raka prostaty. Metody
Przebadaliśmy ponad 200 genów w regionie 17q21-22 poprzez sekwencjonowanie DNA linii płciowej od 94 niespokrewnionych pacjentów z rakiem prostaty z rodzin wybranych do połączenia z regionem kandydującym. Przetestowaliśmy członków rodziny, dodatkowe przypadki i osoby kontrolne w celu scharakteryzowania częstotliwości zidentyfikowanych mutacji.
Wyniki
Odkryto, że probanty z czterech rodzin miały rzadką, ale nawracającą mutację (G84E) w HOXB13 (rs138213197), genie czynnika transkrypcji homeobox, który jest ważny w rozwoju prostaty. Wszystkich 18 mężczyzn z rakiem prostaty i dostępne DNA w tych czterech rodzinach nosili mutację. Wskaźnik nosicielstwa mutacji G84E został zwiększony o czynnik około 20 u 5083 niespokrewnionych osobników pochodzenia europejskiego, u których wystąpił rak prostaty, z mutacją u 72 osób (1,4%), w porównaniu z u 1401 osób z grupy kontrolnej (0,1% ) (P = 8,5 × 10-7). Mutacja była znacznie częstsza u mężczyzn z wczesnym początkiem, rodzinnym rakiem gruczołu krokowego (3,1%) niż u pacjentów z późnym, niezwiązanym z nowotworem rakiem prostaty (0,6%) (P = 2,0 × 10-6).
Wnioski
Nowy wariant HOXB13 G84E wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem dziedzicznego raka prostaty. Chociaż wariant stanowi niewielką część wszystkich nowotworów prostaty, odkrycie to ma wpływ na ocenę ryzyka raka prostaty i może dostarczyć nowych wglądów mechanistycznych w ten wspólny rak. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne.)
Wprowadzenie
Rak prostaty jest najczęstszym nowotworem nieskórnym zdiagnozowanym u mężczyzn w Stanach Zjednoczonych. W 2011 roku oczekiwano ponad 240 000 nowych przypadków. Pomimo demonstracji silnego komponentu rodzinnego identyfikacja genetycznych podstaw dziedzicznego raka prostaty była wyzwaniem. Badania sprzężeń rodzin z dziedzicznym rakiem gruczołu krokowego dały niespójne wyniki.2 W przeciwieństwie do tego, badania asocjacji genomewidu doprowadziły do identyfikacji ponad 30 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP), które są konsekwentnie związane z rakiem prostaty.3 Jednak wielkość wysokość ryzyka przypisana do każdego pojedynczego SNP jest niska, przy zwiększonym wzroście ryzyka o czynnik mniejszy niż 1,3, a te SNP stanowią łącznie tylko szacunkową jedną czwartą ryzyka rodzinnego.4
Jednym z najintensywniej badanych regionów genomu dla loci podatności na raka prostaty jest chromosom 17q21-22. Powiązanie raka prostaty z tym regionem zostało początkowo zgłoszone przez University of Michigan Projekt Genetyki Raka Prostaty na podstawie analizy 175 rodowodów rodzin z wrodzonym rakiem prostaty.5 Kilka wspólnych badań obejmowało rodziny w Projekcie Genetyki Raka Prostaty, w tym duże badania przeprowadzone przez Międzynarodowe Konsorcjum ds. Genetyki Raka Prostaty, również wykazały dowody na związek z 17q21-22.6,7 Przeprowadziliśmy dokładne badanie tego regionu z wykorzystaniem 453 rodowodów z Projektu Genetyki Raka Prostaty i Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa. Podzbiór 147 rodzin z 4 lub więcej potwierdzonymi chorymi mężczyznami i średni wiek w momencie rozpoznania raka prostaty w wieku 65 lat lub mniej dostarczały mocnych dowodów na powiązanie (logarytm prawdopodobieństwa [LOD] w pobliżu markera D17S1820, 5,49) i wąski przedział przypuszczalny gen podatności (1-LOD interwał wsparcia, około 10 cM) .8
Technologie sekwencjonowania nowej generacji dostarczyły nowych okazji do przesłuchania dużych interwałów genomicznych, które są związane z ludzką chorobą w szybki i kompleksowy sposób. Biorąc pod uwagę konsekwentne dowodzenie powiązania raka prostaty z markerami 17q21-22 w naszych rodzinach multipleksowych z dziedzicznym rakiem gruczołu krokowego, opracowaliśmy strategię ukierunkowanego sekwencjonowania do analizy 2009 egzonów 202 genów zawartych w najbardziej prawdopodobnym odstępie genomowym określonym przez nasze badania precyzyjnego mapowania .
Metody
Osoby badane
W przypadku danych z Projektu Genetyki Raka Prostaty, badani byli ograniczeni do mężczyzn z rakiem prostaty, którzy mieli co najmniej jednego żyjącego krewnego pierwszego lub drugiego stopnia, który również miał raka prostaty lub tych, u których w wieku 55 lat rozpoznano raka prostaty lub mniej, niezależnie od historii rodziny. Potwierdziliśmy diagnozę raka gruczołu krokowego, przeglądając dokumentację medyczną, gdy tylko jest to możliwe. Przodkowie byli raportowani. Wszystkie podmioty wyraziły pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Protokół i dokumenty zgody zostały zatwierdzone przez instytucyjną komisję recenzyjną w University of Michigan Medical School.
W przypadku danych z Johns Hopkins University rodziny z dziedzicznym rakiem gruczołu krokowego miały co najmniej trzech
[podobne: Gabinet Stomatologiczny, stomatolog, ginekolog ]
[hasła pokrewne: dermatologia estetyczna łódź, sanatorium miejsce w kolejce, soczewki kontaktowe poznań ]