Mutacje linii komórkowej w HOXB13 i ryzyko raka prostaty AD 5

Jedna wskazówka może być zapewniona przez lokalizację tej zmiany w konserwowanej domenie białka HOXB13, które, jak pokazano, pośredniczy w wiązaniu z członkami rodziny białek MEIS. Uważa się, że to wiązanie moduluje interakcję białek HOX ze specyficznym DNA lub innymi białkami, a zatem precyzyjnie reguluje funkcję HOX. Ekspresja MEIS jest powiązana z genami HOX w rozwoju białaczki26. Zrozumienie, w jaki sposób G84E wpływa na interakcje między HOXB13 a białkami MEIS, i jaki wpływ ma to na funkcjonowanie HOXB13-MEIS, jest oczywistym obszarem dla przyszłych badań. W kilku badaniach zbadano rolę HOXB13 w normalnej i rakowej biologii prostaty, chociaż osiągnięto zasadniczo różne wnioski, przy czym HOXB13 jest implikowany zarówno jako supresor guza, jak i onkogen w prostacie i innych nowotworach. Przykładowo wykazano, że wzrost linii komórkowej raka prostaty LNCaP jest tłumiony zarówno przez eksperymentalną nadekspresję HOXB13 przez transfekcję, jak i przez redukcję endogennej ekspresji HOXB13 przez interferencję RNA27. Jest oczywiste, że HOXB13 fizycznie oddziałuje z receptorem androgenowym. , jeden z najważniejszych regulatorów wzrostu i różnicowania w normalnej i rakowej biologii prostaty.27,28 Bezpośrednie eksperymenty z allelem G84E będą konieczne do określenia jego wpływu na rozwój i różnicowanie komórek w raku prostaty.
Rycina 3. Rycina 3. Chromatogramy sekwencji DNA uzyskane z tkanki normalnej prostaty i raka prostaty od nosiciela heterozygotycznego wariantu G84E HOXB13, z powiązanymi wynikami histologicznymi. DNA dzikiego typu i zmutowane są obecne zarówno w normalnej tkance prostaty, jak i tkance raka prostaty od nosicieli HOXB13 G84E. W tym doświadczeniu DNA ekstrahowano z fragmentów blokowanych w parafinie bloków tkanki uzyskanych podczas radykalnej prostatektomii wykonywanej u pacjenta heterozygotycznego pod względem wariantu G84E HOXB13. Bloki zostały wybrane i przycięte tak, aby zawierały normalną lub nowotworową tkankę, jak pokazano na barwieniu hematoksyliną i eozyną (po lewej) i były poddane sekwencjonowaniu Sangera. Chromatogramy (po prawej) pokazują obecność zarówno alleli typu dzikiego (GGA), jak i zmutowanych (GAA) w kodonie 84 w normalnej tkance prostaty (w środku) i utrzymanie obu alleli w dopasowanej próbce tkanki guza prostaty (na dole) . Górny chromatogram jest homozygotyczną sekwencją typu dzikiego od osobnika bez mutacji G84E. Przedstawiona pozycja genomu (44 160 470) oparta jest na bazie danych Narodowego Centrum Informacji o Biotechnologii, wersja 36 (hg18).
Powtarzający się charakter zmiany G84E i zgłoszony brak jakichkolwiek mutacji skracających w HOXB13 u pacjentów z rakiem prostaty sugerują mechanizm rakotwórczy, który jest bardziej zgodny ze wzrostem funkcji (onkogenu) niż z utratą funkcji (gen supresorowy guza) . Zarówno delecje29, jak i amplifikacje 30 17q21 zostały opisane w próbkach raka prostaty. Jednak takie analizy muszą być wykonywane w guzach ze znanych nośników HOXB13 G84E. W wielu badaniach wykazano specyficzność prostaty ekspresji HOXB13 wysokiego poziomu i wydaje się, że ta ekspresja utrzymuje się w powstawaniu i progresji raka prostaty.31 Nasze wstępne analizy wskazują, że nowotwory u nosicieli G84E nadal wykazują ekspresję HOXB13 i utrzymują zmutowany allel ( Ryc. 3 i ryc. w Dodatku Uzupełniającym).
Podsumowując, wykorzystaliśmy analizę sprzężeń w połączeniu z ukierunkowanym masywnie równoległym sekwencjonowaniem, aby zidentyfikować nawracającą mutację w HOXB13, która jest związana z wczesnym i dziedzicznym rakiem gruczołu krokowego. Z klinicznego punktu widzenia w niektórych rodzinach zaleca się testowanie mutacji w genach BRCA1 / 2, ponieważ mutacje w tych genach podatności na raka piersi są związane z podwyższonym ryzykiem raka prostaty, szczególnie dla BRCA2.32,33. tych genów wykazano, że przyczyniają się do dziedzicznego raka prostaty.34,35 HOXB13 G84E wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem dziedzicznego raka prostaty. Ta praca sugeruje, że przyszłe badania sekwencjonowania DNA z wykorzystaniem technologii następnej generacji i populacjami badawczymi wzbogaconymi o wpływ genetyczny (o czym świadczy wczesny wiek wystąpienia i dodatni wywiad rodzinny) mogą identyfikować dodatkowe rzadkie warianty, które przyczynią się do rodzinnej grupy nowotworów prostaty. Chociaż mutacje HOXB13 zostaną zidentyfikowane u mniejszości z mężczyznami z rakiem prostaty, rzadkie zmiany genetyczne mogą identyfikować szlaki, które są nieprawidłowe w bardziej powszechnych, sporadycznych przypadkach.
[patrz też: Gabinet Stomatologiczny, ginekolog, leczenie ]
[patrz też: dieta pudełkowa menu, osrodki leczenia alkoholizmu, opieka nad dzieckiem zus ]