Mutacje linii komórkowej w HOXB13 i ryzyko raka prostaty AD 4

Aby wyszukać dodatkowe warianty HOXB13, które nie zostały zaobserwowane w oryginalnej analizie sekwencji, zsekwencjonowaliśmy oba eksony HOXB13 u dodatkowych mężczyzn pochodzenia europejskiego i afrykańskiego z projektu Genetyki Raka Prostaty i Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa. Nowe nowatorskie zastąpienie cysteiny glicyną w kodonie 216 (transkrypcja c.646G ? T, p.G216C) stwierdzono w rodzinie afrykańsko-karaibskiej. Ta mutacja była obecna u obu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego (2 przyrodnimi braćmi), dla których DNA było dostępne. Ani R229G ani mutacja G216C nie zaobserwowano u około 1100 osób afroamerykańskich w projekcie Exome Sequencing Project. HOXB13 również zsekwencjonowano w ośmiu dostępnych liniach komórkowych raka gruczołu krokowego (LNCaP, PC3, DU145, CRW22Rv1, E006AA, VCaP, MDAPCa2b i LAPC4). 16 LNCaP i LAPC4, zarówno linie komórkowe gruczolakoraka prostaty ludzkiej prostaty, jak i androgenu, okazały się mieć niesynonimiczne mutacje: substytucja proliny dla leucyny w kodonie 144 (przejście c.431T ? C, L144P) w LNCaP i kwas asparaginowy dla tyrozyny w kodonie 88 (transwersja c.262T ? G, p.Y88D) w LAPC4. Nie zaobserwowano mutacji missense w sekwencjonowaniu 94 probantów ani bazy danych Exome Sequencing Project, chociaż brak dostępnego DNA linii płciowej dla tych linii komórkowych wykluczał ustalenie ostatecznego pochodzenia dla tych zmian jako somatycznych lub zarodkowych.
Rysunek 2. Rysunek 2. Struktura HOXB13. Gen HOXB13 jest najbardziej 5 członkiem gromady HOXB na chromosomie 17q21-22. Lokalizacje pięciu mutacji missense są wskazane w dwóch egzonach HOXB13. Wskazano region homeodomeny i domeny interakcji MEIS. CDS oznacza sekwencje kodujące i regiony nieulegające translacji UTR.
Lokalizacje mutacji HOXB13 G84E i czterech dodatkowych rzadkich mutacji HOXB13 pokazano na Figurze 2. Wszystkie zmiany są w wysoce konserwatywnych domenach funkcjonalnych HOXB13 i przewiduje się, że uszkadzają one funkcję białka w nietolerancji do sortowania z tolerancją (SIFT) 17 lub algorytmy PolyPhen18. Mutacje G84E i Y88D znajdują się w tej samej domenie, która nie była homeoboksem, co wcześniej wykazano, że pośredniczy w wiązaniu paralogów HOX13 (w tym HOXB13) z rodziną MEIS z białkami kofaktora HOX. 19 Zmiana L144P znajduje się w drugiej z dwóch MEIS -binding domain. Obie mutacje, które znaleziono u osób pochodzenia afrykańskiego, R229G i G216C, znajdują się w N-końcowej części domeny homeobox, a obie zmiany dotyczą wysoce konserwatywnych reszt aminokwasowych.
Dyskusja
Ukierunkowane sekwencjonowanie egzonów w 202 genach na chromosomie 17q21-22 doprowadziło do identyfikacji mutacji nawracających, G84E w HOXB13, w czterech probantach rodzin z historią raka prostaty. Analiza dodatkowych przypadków i osób kontrolnych ujawniła, że ten wariant był związany z ryzykiem raka prostaty, a w szczególności z wczesnym i dziedzicznym rakiem prostaty. Identyfikacja kilku dodatkowych rzadkich wariantów HOXB13 missense (Y88D, L144P, G216C i R229G) dodatkowo implikuje HOXB13 w kancerogenezie prostaty. Te rzadkie warianty HOXB13 wydają się być niezależne od alleli ryzyka chromosomu 17q, które zostały wcześniej zidentyfikowane w badaniach asocjacyjnych dla genomewidu (patrz Dodatek Uzupełniający) .20,21
Geny HOX są podrodziną nadrodziny homeotypów czynników transkrypcyjnych charakteryzujących się wysoce konserwatywną domeną wiążącą DNA lub homeodomeną. U ludzi istnieją cztery skupiska HOX, z których każda obejmuje około 200 kb na chromosomach 7 (HOXA), 17 (HOXB), 12 (HOXC) i 2 (HOXD). Kombinacja skoordynowanej ekspresji HOX zapewnia tak zwany kod HOX, który jest niezbędny do tworzenia wzoru ciała zwierzęcia.22 Geny w obrębie każdego klastra HOX są wyrażane czasowo podczas rozwoju; Geny 3 ulegają ekspresji we wczesnych regionach przednich i proksymalnych, podczas gdy geny 5 są wyrażane późno w regionach tylnych i dystalnych.23 Geny HOX w grupie paralotnej 13 są członkami podrodziny B takiego genu, które mają tylne domeny ekspresji, w tym w rozwijającym się układzie moczowo-płciowym u kręgowców. Podczas gdy wiele paralogów HOX13 ulega ekspresji podczas rozwoju embrionalnego gruczołu krokowego, HOXB13 utrzymuje wysoki poziom ekspresji w wieku dorosłym w prawidłowej prostacie i na mniejszym poziomie w dystalnej części okrężnicy.
W badaniu przeprowadzonym przez Economides i wsp., 24 myszy, które zostały wytworzone z embrionalnych komórek macierzystych z ukierunkowanym zakłóceniem w HOXB13, miały przerastanie struktur powstających z pączka ogonowego, w tym kręgosłupa i kręgów ogonowych, ze zmniejszoną apoptozą proponowaną jako możliwy mechanizm . Dalsza charakterystyka tych zwierząt wykazała subtelne, lecz ostateczne, specyficzne dla płatka nieprawidłowości gruczołu krokowego, ale bez oznak zmian przednowotworowych.25
Mechanizmy, dzięki którym mutacja HOXB13 G84E może działać w celu promowania powstawania raka prostaty, nie są znane
[więcej w: trychologia, leczenie, Gastrolog ]
[hasła pokrewne: dyżury aptek polkowice, rumia dentysta, ilu jest lekarzy w polsce ]