Mutacje linii komórkowej w HOXB13 i ryzyko raka prostaty AD 3

Nienaruszony nośnik G84E w rodzinie JHU miał w momencie kontaktu 70 lat. Biorąc pod uwagę znaczenie i specyficzność HOXB13 w biologii prostaty, staraliśmy się scharakteryzować tę mutację. Próbki DNA od członków rodziny z każdego z tych czterech rodników zsekwencjonowano w celu identyfikacji nosicieli mutacji HOXB13 G84E. Cosegregację mutacji z chorobą obserwowano u wszystkich 18 chorych mężczyzn z dostępnym DNA w czterech rodzinach (ryc. 1).
HOXB13 G84E Mutacja
Aby dodatkowo ocenić HOXB13 G84E jako allel wrażliwości na raka gruczołu krokowego, zbadaliśmy kilka dodatkowych populacji europejskiego pochodzenia z całkowitą liczbą 5083 niespokrewnionych osobników przypadku (patrz Tabela 2 w Uzupełniającym dodatku dla cech klinicznych) i 1401 niespokrewnionych osobników z grupy kontrolnej. Badani obejmowali grupę 1130 pacjentów z wczesnym lub rodzinnym rakiem gruczołu krokowego z Projektu Genetyki Raka Prostaty, 5,12,13 161 pacjentów z dziedzicznym rakiem prostaty z Johns Hopkins University, 14 z serii 3499 mężczyzn z miejscowym rakiem prostaty którzy byli leczeni radykalną prostatektomią w Johns Hopkins Hospital, 15 i 293 mężczyzn, którzy byli leczeni z powodu zaawansowanego raka prostaty w Johns Hopkins Hospital; stwierdzono, że populacja kontrolna 1401 mężczyzn nie miała raka prostaty podczas badań przesiewowych15. Wśród mężczyzn w tej ostatniej grupie przesiewowej mutację G84E stwierdzono tylko u człowieka, czego wynikiem było oszacowanie częstotliwości nośnej na poziomie 0,1%. Nie zidentyfikowano żadnych nosicieli homozygotycznych u żadnego z badanych przypadków ani u osób kontrolnych.
Tabela 1. Tabela 1. Podsumowanie mutacji HOXB13 G84E u pacjentów z rakiem prostaty Pacjenci i osoby kontrolne pochodzenia europejskiego. Tabela 2. Tabela 2. Częstotliwość występowania nosicieli HOXB13 G84E u osób pochodzenia europejskiego z rakiem prostaty, zgodnie z historią rodziny i wiekiem w diagnozie. Ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni z rakiem gruczołu krokowego znacznie częściej nosili allel HOXB13 G84E (częstotliwość nośna, 1,4%) niż osoby bez raka prostaty (częstotliwość nosiciela, 0,1%) (P = 8,5 × 10-7, iloraz szans, 20,1; 95% przedział ufności [CI], 3,5 do 803,3 (tabela 1). Częstotliwość nośnika zmieniała się w zależności od wieku w chwili rozpoznania i wywiadu rodzinnego, przy czym najwyższe wskaźniki odnotowano wśród mężczyzn z dodatnim wywiadem rodzinnym i wczesną diagnozą (?55 lat) (tabela 2 i tabela 3 w dodatkowym dodatku). Częstotliwość nosicielstwa w tej grupie (3,1%) była istotnie wyższa niż u mężczyzn z wczesnym początkiem raka prostaty, którzy nie mieli historii choroby w rodzinie (1,0%, P = 0,002) lub u mężczyzn z wywiadem rodzinnym, u których prostata rak rozpoznano po 55 roku życia (1,2%, p = 0,004) (tabela 2). Najniższą częstotliwość nośną zaobserwowano u mężczyzn, u których rak prostaty rozpoznano po ukończeniu 55 lat i którzy nie mieli wywiadu rodzinnego, chociaż ta częstotliwość była jeszcze wyższa niż u osób kontrolnych (0,6%, iloraz szans, 8,7; CI, 1,2 do 381,3, P = 0,02) (Tabela 3 w Dodatku uzupełniającym). Częstotliwość przenoszenia u mężczyzn z wczesnym rakiem gruczołu krokowego lub u osób z wywiadem rodzinnym była podobna w wynikach zarówno Projektu Genetyki Raka Prostaty, jak i Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa (dane nieukazane). Wyniki były nieco bardziej znaczące, ale iloraz szans został zmniejszony w porównaniu z danymi pochodzącymi z rozszerzonej populacji kontrolnej, w tym z obiektów z Exome Sequencing Project i HapMap (Tabela i Tabela 3 w Dodatku Dodatkowym).
Przewoźnicy G84E byli znacznie młodsi od osób bez nośności (52,9 w porównaniu z 57,1 lat, P = 7,4 × 10-7) (tabela 4 w dodatkowym dodatku). Na podstawie danych klinicznych zebranych dla pacjentów, którzy przeszli radykalną prostatektomię w Projekcie Genetyki Raka Prostaty i Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa, nie znaleźliśmy żadnych dowodów potwierdzających istotne różnice w stopniu Gleasona między nosicielami G84E a osobami bez cech ryzyka przed lub po uwzględnieniu wieku w chwili rozpoznania ( Tabela 4 w Dodatku Uzupełniającym). Mutację G84E wykryto u 6 z 293 mężczyzn (2,0%), którzy byli leczeni z powodu choroby z przerzutami. Ostatecznie nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych nosicieli G84E wśród 84 niespokrewnionych podmiotów pochodzenia afrykańskiego z rakiem prostaty (tj. Niezwiązanych z siedmioma osobnikami afrykańskiego pochodzenia, które były zawarte w początkowym zestawie danych sekwencyjnych) (patrz Dodatek dodatkowy).
Dodatkowe nowatorskie, niesynonimiczne mutacje HOXB13
W początkowym ukierunkowanym badaniu sekwencyjnym 94 rodzin z dziedzicznym rakiem gruczołu krokowego zaobserwowano, że proband z rodziny afroamerykańskiej ma nowatorską mutację bzdurną HOXB13 (transkrypcja c.685C ? G), co powoduje zastąpienie glicyny argininą w pozycji 229 (R229G). Ta sama mutacja została wykryta u 2 braci pacjenta z rakiem prostaty
[podobne: leczenie łysienia, oprogramowanie stomatologiczne, leczenie pod mikroskopem ]
[przypisy: to tylko astma, lewonorgestrel, mutacja somatyczna ]