Mutacje linii komórkowej w HOXB13 i ryzyko raka prostaty AD 2

Weryfikowaliśmy diagnozę raka gruczołu krokowego, przeglądając dokumentację medyczną. W badaniu wzięli udział ludzie, którzy przeszli radykalną prostatektomię w leczeniu klinicznie zlokalizowanego raka prostaty w Johns Hopkins Hospital. Zaawansowany rak prostaty definiowano jako nawrót biochemiczny raka gruczołu krokowego lub choroby przerzutowej lub opornej na kastrację, które zidentyfikowano w Kompleksowym Centrum Onkologii Sidneya Kimmla w Szpitalu Johnsa Hopkinsa. Średni wiek rozpoznania w tej ostatniej grupie wynosił 60,9 lat. Osobnikami kontrolnymi w tym badaniu byli mężczyźni, którzy przeszli badania przesiewowe pod kątem raka prostaty. Takie badania obejmowały pomiar poziomów antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy i badanie odbytnicy cyfrowej w Johns Hopkins Hospital, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Johns Hopkins University Applied Physics Laboratory i kilku innych miejscach w obszarze środkowego Atlantyku. Kryteria włączenia dla osób kontrolnych obejmowały znajomość przodków i brak rozpoznania raka prostaty. W przypadku wszystkich badań na Johns Hopkins University wnioski badawcze zostały zweryfikowane i zatwierdzone przez komisję ds. Przeglądu instytucjonalnego.
Ukierunkowane sekwencjonowanie genów w regionie kandydackim
Wybraliśmy najmłodszego pacjenta z rakiem prostaty, który miał DNA z 94 rodzin (54 rodziny z Projektu Genetyki Raka Prostaty i 40 z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa) na podstawie dowodów na związek 17q21-22. Siedem rodzin miało afrykańskie pochodzenie, dwie były pochodzenia azjatyckiego, a pozostałe 85 pochodziło z Europy. Zidentyfikowaliśmy 202 geny w naszym interesującym nas regionie genetycznym (około 15,5 Mb) .8 Szczegóły analizy sekwencji znajdują się w dodatkowym dodatku, który jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.
Genotypowanie wariantów HOXB13
Dokonaliśmy genotypowania wariantów HOXB13, genu kodującego czynnik transkrypcyjny, homeobox B13, który znajduje się w naszym przedziale kandydackim, przy użyciu systemu MassARRAY (Sequenom) i testów TaqMan (Applied Biosystems / Life Technologies). Potwierdziliśmy wszystkie warianty znalezione na obu platformach przy użyciu sekwencjonowania Sangera.
Analiza statystyczna
Przeprowadziliśmy analizy asocjacyjne dla wariantu HOXB13 G84E przy użyciu dokładnych testów Fishera i modeli regresji liniowej zaimplementowanych w programie statystycznym R (http://cran.r-project.org). Zawarliśmy dane genotypu dla 5083 niespokrewnionych mężczyzn, u których zdiagnozowano raka prostaty, oraz dla 1401 niespokrewnionych mężczyzn, którzy zostali uznani za wolnych od raka prostaty. Osoby te nie brały udziału w badaniu sekwencjonowania odkryć i były pochodzenia europejskiego. Dodatkowe analizy asocjacji typu case-control dla G84E obejmowały wykorzystanie publicznie dostępnych danych dla 1233 podmiotów pochodzenia europejskiego z projektu Exome Sequencing Project 9 finansowanego przez National Heart, Lung and Blood Institute i 28 niepowiązanych próbek genotypowych z Center d Etude du Polymorphisme Humain z Utah (CEU) HapMap.10 Przebadaliśmy związek między HOXB13 G84E a dwiema ilościowymi zmiennymi klinicznymi: wiek w momencie rozpoznania i stopień Gleasona.
Wyniki
Ukierunkowane sekwencjonowanie 202 kandydujących genów
Przeanalizowaliśmy wszystkie dane dotyczące sekwencji pod kątem obecności mutacji nonsensu lub missense w 202 genach w naszym interesującym nas regionie genetycznym.8 U badanych z czterech rodzin stwierdzono tę samą niesynonimiczną mutację w HOXB13, zmianę adenozyny na guaninę (przejście, c. 251G ? A) w drugiej pozycji kodonu 84 (GGA ? GAA), powodując niekonserwatywne podstawienie kwasu glutaminowego dla glicyny (G84E) (patrz Tabela w Suplemencie dodatkowym, aby uzyskać pełne wyniki sekwencjonowania). W czasie tej analizy ta mutacja, obecnie określona jako rs138213197, nie została zgłoszona w dbSNP, bazie danych znanych wariantów sekwencji DNA Narodowego Centrum Informacji o Biotechnologii (NCBI), ani w wydaniu genomu NCBI 1000 w maju 2011 r. projekt sekwencjonowania, który obejmował 1094 podmiotów, w tym 381 europejskiego pochodzenia
Rysunek 1. Rysunek 1. Rodowody czterech osobników z mutacją HOXB13 G84E przy początkowym ukierunkowanym sekwencjonowaniu. Proband, który został wybrany do sekwencjonowania, wskazuje strzałka w każdym rodowodzie. Pozostałe symbole są opisane w kluczu. Kwadraty wskazują płeć męską i kręcą płeć żeńską. Wiek obiektów, zaokrąglony do najbliższej pięcioletniej przerwy, jest wyświetlany pod symbolami. Ukośnik w symbolu oznacza, że obiekt nie żyje. Dwóch badanych w dwóch rodzinach, Rodzina z University of Michigan Projekt Genetyki Raka Prostaty (UM) i Rodzina z Johns Hopkins University (JHU), którzy zostali uznani za obligatoryjnych nosicieli mutacji HOXB13 G84E, zmarli na raka prostaty
[podobne: Stetoskopy dla lekarzy, neurolog Wrocław, Gastrolog ]
[podobne: niewydolność jajników, endoproteza kolana rehabilitacja, lekarz medycyny pracy poznań cena ]