JAK Hamowanie za pomocą ruksolitynibu w porównaniu z najlepszą dostępną terapią dla mielofibrozy

Możliwości leczenia włóknienia szpiku są ograniczone. Oceniliśmy skuteczność i bezpieczeństwo ruksolitynibu, silnego i selektywnego inhibitora kinazy Janus (JAK) i 2, w porównaniu z najlepszą dostępną terapią u pacjentów z mielofibrozą. Metody
U 219 pacjentów wystąpiły wtórne mielofibrosie pośrednie-2 lub wysokiego ryzyka, zwłóknienie miażdżycy po policytemii, lub trombocytemię szpiczakową po otrzymaniu doustnego ruksolitynibu lub najlepszej dostępnej terapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym i kluczowym drugorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów z co najmniej 35% zmniejszeniem objętości śledziony w 48. tygodniu i odpowiednio w 24. tygodniu, co oceniono za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej.
Wyniki
Łącznie 28% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib miało co najmniej 35% zmniejszenie objętości śledziony w 48. tygodniu, w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej najlepszą dostępną terapię (P <0,001); odpowiednie odsetki w 24 tygodniu wynosiły 32% i 0% (P <0,001). Po 48 tygodniach średnia wyczuwalna długość śledziony zmniejszyła się o 56% przy użyciu ruksolitynibu, ale wzrosła o 4% przy najlepszej dostępnej terapii. Mediana czasu trwania reakcji z ruksolitynibem nie została osiągnięta, a 80% pacjentów nadal otrzymywało odpowiedź po medianie 12-miesięcznej obserwacji. Pacjenci w grupie otrzymującej ruksolitynib wykazywali poprawę ogólnej jakości życia i zmniejszenie objawów związanych z mielofibrozą. Najczęstszymi nieprawidłowościami hematologicznymi w stopniu 3 lub wyższym w obu grupach była małopłytkowość i niedokrwistość, którym podawano zmniejszoną dawkę, przerwanie leczenia lub transfuzję. Jeden pacjent w każdej grupie przerwał leczenie z powodu trombocytopenii i żaden nie przerwał leczenia z powodu anemii. Niehematologiczne działania niepożądane występowały rzadko, najczęściej w stopniu lub 2. Dwa przypadki ostrej białaczki szpikowej zgłaszano przy użyciu najlepszej dostępnej terapii.
Wnioski
Ciągła terapia ruksolitynibem w porównaniu z najlepszą dostępną terapią wiązała się z wyraźnym i trwałym zmniejszeniem splenomegalii i objawów związanych z chorobą, poprawą funkcjonowania ról i jakości życia oraz umiarkowanymi działaniami toksycznymi. Nie wykazano jeszcze wpływu na całkowite przeżycie. (Finansowane przez Novartis Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT00934544.)
Wprowadzenie
Mielofibroza, która może występować jako choroba pierwotna lub może rozwijać się z czerwienicy prawdziwej lub nadpłytkowości samoistnej 1, charakteryzuje się zwłóknieniem szpiku kostnego, postępującą niedokrwistością i pozaszpikową hematopoezą, objawiającą się przede wszystkim jako splenomegalia. Występują ciężkie objawy konstytucyjne (np. Nocne poty i utrata masy ciała), świąd, zmęczenie i następstwa śledziony. Mediana czasu przeżycia od chwili rozpoznania wynosi 4 lata u pacjentów z chorobą o pośrednim stopniu ryzyka i 2 lat u pacjentów z allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych leczenie jest paliatywne i nie uwzględnia charakterystycznych nieprawidłowości zidentyfikowanych w mielofibrozie, rozregulowaniu cytokiny za pośrednictwem kinazy Janus (JAK) i transdukcji sygnału czynnika wzrostu.4
W 2005 r. Mutacja JAK2 V617F została zidentyfikowana jako najczęstsza nieprawidłowość molekularna w nowotworach mieloproliferacyjnych.5-8 Zidentyfikowano inne mutacje, które aktywują szlak JAK, w tym mutacje w eksonie 12 JAK2, onkogenie wirusa mieloproliferacyjnej białaczki (MPL) i LNK .9-11 Tak więc, rozregulowanie szlaku sygnałowego JAK jest często odnotowywane u pacjentów z mielofibrosą, z mutacją V617F lub bez niej.
Ruksolitynib (znany również jako INC424 lub INCB18424) jest doustnym, biodostępnym, silnym i selektywnym inhibitorem JAK1 i JAK2, który jest zatwierdzony do leczenia mielofibrozy o pośrednim i wysokim ryzyku.13,14 Ruksolitinib selektywnie hamuje proliferację JAK2 V617F- napędzane komórki Ba / F3, a te efekty są skorelowane z obniżonymi poziomami ufosforylowanej JAK2 i przetwornika sygnału oraz aktywatorem transkrypcji 5 (STAT5) .13 W badaniu fazy 1-2 pacjentów z mielofibrozą ruksolitynib wiązał się z przyrostem masy ciała, szybka i wyraźna redukcja rozmiaru śledziony i zmniejszenie objawów osłabiających.15 Opisujemy tutaj wyniki z Kontrolowanego Miellibroza z zastosowaniem doustnego leczenia inhibitorami II (COMFORT-II), randomizowane, badanie fazy 3 porównujące ruksolitynib z najlepszą dostępną terapią w pacjenci z pierwotną mielofibrozą, mielofibrozy poplastycznej zwanej miażdżycą lub nadpłytkowością mielofibrozy.
Metody
Kryteria kwalifikacji
Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku 18 lat i starsi, którzy mieli pierwotną mielofibrynę, mielofibrozy popolikhemiczne vera lub nadpłytkowość mielofibrozy16 oraz wyczuwalną śledzionę 5 cm lub więcej poniżej marginesu brzegowego, niezależnie od statusu mutacji JAK2 V617F
[więcej w: leczenie dzieci, leczenie, leczenie łysienia ]
[przypisy: niewydolność jajników, endoproteza kolana rehabilitacja, lekarz medycyny pracy poznań cena ]