Brain Dopamine-Serotonin Vesicular Transport Disease and Its Treatment AD 6

Ponieważ każda konkretna usterka powoduje określony profil metaboliczny, ten pojedynczy test określa chorobę.23,6 Analiza monoamin lub ich metabolitów w moczu nie jest wiarygodna w diagnostyce neurotransmiterów monoaminowych, 2,3,6 z wyjątkiem jednego – niedobór AADC – w którym zwiększona ilość 3-O-metylodopy ze zmniejszonym kwasem wanilinowo -glinowym (Figura 2A) we właściwym kontekście klinicznym jest wysoce sugestywna i ogólnie potwierdzona przez analizę mutacji.1,4,7,8 W obecnym stanie moczu pokazuje mocz nieprawidłowości, ponieważ VMAT2 funkcjonuje również w miejscach poza ośrodkowym układem nerwowym, w tym w obwodowym układzie nerwowym, rdzeniu nadnerczy i płytkach krwi17. Nasze wykrycie nieprawidłowości w moczu, ale nie CSF może odzwierciedlać różnice w stabilności i stabilności monoamin i metabolitów, przetwarzania i normalnych waha się między mózgiem a peryferiami. W każdym razie wydaje się, że niedobory AADC i VMAT2, które są metabolicznie i klinicznie podobne, mogą być badane na podstawie badania moczu, a następnie potwierdzane przez sekwencjonowanie genów, co eliminuje potrzebę nakłucia lędźwiowego. Bezpośrednia charakterystyka zmutowanego białka VMAT2 w tym badaniu ujawniła poważną szkodliwość funkcji pęcherzykowego transportera, co może być spowodowane słabym włączeniem transportera do pęcherzyków lub utratą aktywności. Podstawienia proliny do leucyny są ogólnie uważane za szkodliwe dla sprawności organizmu, 18,19 na podstawie analiz substytucji aminokwasów w konserwatywnych ewolucyjnie białkach, i mają szkodliwy wpływ na funkcję białka, ze względu na różnicę fizykochemiczną. unikalne ograniczenia elastyczności szkieletu peptydowego, w szczególności w odniesieniu do wstawek do sąsiednich segmentów transmembranowych.15
Całkowite wyeliminowanie Slc18a2 u myszy powoduje brak neurotransmisji egzocytozy monoaminowej; zmutowane zwierzęta odżywiają się słabo i umierają w ciągu kilku dni po urodzeniu.21,22 Natomiast myszy, które eksprymują zaledwie 5% natywnych poziomów Vmat2, żyją do wieku dorosłego i wykazują z czasem niewielkie deficyty motoryczne związane z wiekiem.23 Fenotypowe widmo niedoboru Vmat2 u myszy jest zatem szeroki i zgodny z wymogiem dużego obniżenia funkcji białka powodującego ciężkie objawy motoryczne.
Stwierdziliśmy, że fenotyp ruchowy można skorygować i że zakres korekcji wydaje się zależeć od stopnia zaawansowania choroby. Jeśli to prawda, ta zależność może być spowodowana nieodwracalnie zaburzoną reorganizacją ścieżek dopaminowych w mózgach poddanych przewlekłym niedoborom w neurotransmisji monoamin podczas aktywnego rozwoju mózgu. Chociaż poprawa u pacjentów w tym badaniu była uderzająca, nie była kompletna, prawdopodobnie z powodu niedoboru monoaminy podczas rozwoju, a także z powodu trwających niedoborów amin niebędących dopaminą i zaburzenia regulowanego uwalniania dopaminy.
Myszy heterozygotyczne z pojedynczym allelem Slc18a2 nie mają fenotypu motorycznego, ale mają fenotyp behawioralny depresji.24 U rodziców naszych pacjentów stwierdzono bardzo wysokie tempo depresji (wszystkie pięć z pięciu badanych rodziców zgłosiło depresję) Obserwuje się to także u rodziców pacjentów z niedoborem AADC i uważa się, że jest on spowodowany znaczącym klinicznie zmniejszeniem serotoniny u tych osób z hemizygotycznymi defektami w szlaku serotoninowym.1,4,7,8 W jakim stopniu mutacje w genach kodujących AADC a VMAT2 może przyczynić się do powszechnej depresji, a jej odziedziczalność pozostaje widoczna.
Początkowa selekcja leczenia dzieci dotkniętych chorobą na podstawie samego fenotypu klinicznego (parkinsonizmu) doprowadziła do ciężkiego, natychmiastowego pogorszenia zaburzenia ruchowego. Było to prawdopodobnie spowodowane znaną toksycznością podwyższonych poziomów dopaminy, w szczególności neuronów dopaminergicznych.25 Późniejsze rozpoznanie podstawowej patofizjologii pozwoliło na racjonalny wybór odpowiedniego leczenia. Powiązane ciężkie zaburzenie, niedobór reduktazy sepiapterinowej (patrz Figura 2A), zostało ostatnio zdiagnozowane za pomocą sekwencjonowania całego genomu u 14-letnich bliźniąt braterskich; to wcześniej znane zaburzenie było niezdiagnozowane (i dlatego nieleczone) przez wiele lat z powodu trudności w uzyskaniu dokładnej diagnozy dla rzadkich chorób26. Rozpoznanie umożliwiło leczenie zaburzenia, które doprowadziło do wyzdrowienia u tych dzieci.
[więcej w: neurolog Wrocław, Gliwice stomatolog, leczenie dzieci ]
[patrz też: olx drezdenko, elektroterapia przeciwwskazania, bez litości 2014 cda ]